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Nature:干扰素-ε(IFNε)可限制卵巢癌

发布时间: 2023-08-22  点击次数: 301次

 

2023年8月16日,来自澳大利亚克莱顿的哈德逊医学研究所Paul J. Hertzog及其研究组在学术期刊《自然》杂志发表了标题为"Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer."的研究成果,揭示干扰素-ε(IFNε)是一种肿瘤抑制因子,可限制卵巢癌。

研究人员表示,卵巢高级别浆液性癌的存活率较低,因为它们症状出现的较晚并伴有广泛的腹膜转移和高频化学抵抗,急需基于发病机制为指导的新疗法。

研究人员揭示了IFNε的内在肿瘤抑制活性。IFNε在输卵管上皮细胞中组成型表达,输卵管是高级别浆液性卵巢癌的起源细胞,然后其在肿瘤进展过程中丢失。研究人员在以下几种临床前模型中表征了其抗肿瘤活性,包括卵巢癌患者来源的异种移植物、原位和扩散同系模型、以及具有或不具有Trp53和Brca基因突变的肿瘤细胞系。研究人员在不同细胞区室中对IFNε受体IFNAR1进行了操控,IFNε的差异暴露状态和IFN信号传导的全局测量证明IFNε的抗肿瘤活性直接作用于肿瘤细胞,并且激活抗肿瘤免疫。

传统的I型干扰素通常通过直接影响肿瘤细胞或间接调控免疫细胞来抑制肿瘤生长,但IFNε的这些作用尚未被深入研究。研究通过广泛的免疫表型分析发现,在携带肿瘤的小鼠中,腹腔内免疫细胞数量增加,包括CD8+和CD4+ T淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)。IFNε在已确立的肿瘤模型中减少了免疫细胞数量,但在发展中或先进的模型中只显示出较小的趋势。然而,接受IFNε治疗的小鼠中的免疫细胞被显著激活,表现为CD4+和CD8+ T细胞以及自然杀伤细胞上CD69表达的增加。此外,腹腔内的CD4+ T细胞也显示出免疫检查点分子PD-1的增加。

IFNε的抗肿瘤活性机制

IFNε的抗肿瘤活性机制

研究还展示了IFNε对腹腔内细胞毒性淋巴细胞的功能激活。通过对接受IFNε或PBS治疗的小鼠的腹腔渗出细胞(PECs)进行实验,研究发现接受IFNε治疗的小鼠的腹腔细胞对ID8细胞的溶解能力增加,细胞毒性CD8+ T细胞和自然杀伤细胞上的CD107a表达也增加。因此,IFNε不仅在肿瘤模型中调节了激活的抗肿瘤免疫细胞的比例,还在功能上激活它们来杀死肿瘤细胞。

此外,研究还揭示了IFNε对肿瘤细胞的直接抑制作用。IFNε对ID8肿瘤细胞诱导了剂量依赖的凋亡,减少了活细胞的比例,并表现出抗增殖效应。这些效应涉及与细胞周期、增殖、存活和凋亡等相关的基因表达的改变。IFNε在体外分子和功能抗肿瘤试验中的效应更强大,与其他I型干扰素相比,尤其是IFNβ。

研究还使用Ifnar1?/?小鼠探究了IFNε的直接和间接抗肿瘤作用。结果显示,尽管在缺乏Ifnar1的小鼠中,IFNε不能直接影响免疫细胞,但它仍然通过直接作用于肿瘤细胞抑制了肿瘤的发展。然而,IFNε的间接效应,如抗肿瘤免疫应答,也在抗肿瘤效应中发挥了重要作用。

IFNε激活抗肿瘤T细胞和自然杀伤细胞,阻止髓源性抑制细胞和调节性T细胞的积累和活化。因此,研究证明IFNε是女性生殖道中的内在肿瘤抑制因子,其在已患病和晚期卵巢癌模型中的活动与其他I型IFN不同,是治疗卵巢癌的潜在新方法。

文章来源:

Marks, Zoe R. C., Campbell, Nicole K. et al , Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer. DOI: 10.1038/s41586-023-06421-w. Nature:最新IF:69.504