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进一步探索IHH作为治疗慢性肾脏疾病(CKD)的潜在靶点

发布时间: 2023-07-26  点击次数: 286次

慢性肾脏病(CKD)定义:各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害病史大于3个月),包括肾GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常,及影像学检查异常,或不明原因GFR下降(<60ml/min·1.73m2)超过3个月,即为CKD。


引起慢性肾脏病的疾病包括各种原发的、继发的肾小球肾炎、肾小管损伤和肾血管的病变等。根据GFR可以将慢性肾脏病分为5期,早期发现和早期干预可以显著的降低CKD患者的并发症,明显的提高生存率,对于CKD的治疗,包括原发病的治疗,各种危险因素的处理以及延缓慢性肾功能不全的进展,当CKD患者进展至5期时,应及时进行肾脏替代治疗。


根据最近的研究,对一种与肾脏和心脏损伤有关的蛋白质的新认识可能为慢性肾脏疾病的新治疗策略铺平道路。


科学家们通过对老鼠进行的一项研究发现,一种名为Indian Hedgehog(IHH)的蛋白质会导致肾脏和心脏出现疤痕。这种蛋白质是由肾脏中老化或受损的特定细胞产生和释放的。专家说,需要进一步的研究来探索IHH作为治疗慢性肾脏疾病(CKD)的潜在靶点——这种疾病影响着世界上10%的人口。


CKD用于涵盖任何形式的肾脏疾病,持续超过几个月。它可以影响任何年龄的人,但老年人更有可能经历某种程度的慢性肾病。虽然CKD主要引起肾脏损害,但它也是加速心血管疾病和过早死亡的主要危险因素。


进行性纤维化-肾脏瘢痕-是所有CKD的共同特征,但这种联系的机制尚不都清楚。来自爱丁堡大学的一个研究小组发现了一种上皮细胞亚群——构成身体组织的细胞——它们产生IHH,并且只存在于年老或受伤的小鼠肾脏中。


他们发现,这些细胞在被TNF蛋白激活后产生IHH, TNF蛋白是一种很多人认可的炎症驱动因子。当阻断小鼠肾瘢痕模型中TNF或IHH的作用时,研究小组发现肾脏中瘢痕的产生减少,肾功能也得到了更好的保存。增加的心脏疤痕也恢复到正常水平。


在人类中,研究小组发现CKD患者的循环IHH水平显著升高。心血管疾病患者的IHH水平也高于没有心脏问题的患者。


这一发现为阻断TNF/IHH信号通路可以改善肾脏和心脏纤维化问题提供了希望——肾脏和心脏纤维化是CKD患者发病和死亡的主要原因。


爱丁堡大学MRC高级临床研究员、该研究的通讯作者David Ferenbach博士说:“对更好的治疗方法的需求尚未得到满足,以阻止影响许多CKD患者的进行性肾瘢痕和心血管问题。我对这项工作的潜力感到兴奋,并且对IHH作为多器官纤维化的主要驱动因素的作用获得了新的见解,我们希望这可以成为为患者提供更好治疗的第一步。"


Indian Hedgehog release from TNF-activated renal epithelia drives local and remote organ fibrosis" by Eoin D. O’Sullivan, Katie J. Mylonas, Cuiyan Xin, David P. Baird, Cyril Carvalho, Marie-Helena Docherty, Ross Campbell, Kylie P. Matchett, Scott H. Waddell, Alexander D. Walker, Kevin M. Gallagher, Siyang Jia, Steve Leung, Alexander Laird, Julia Wilflingseder, Michaela Willi, Maximilian Reck, Sarah Finnie, Angela Pisco, Sabrina Gordon-Keylock, Alexander Medvinsky, Luke Boulter, Neil C. Henderson, Kristina Kirschner, Tamir Chandra, Bryan R. Conway, Jeremy Hughes, Laura Denby, Joseph V. Bonventre and David A. Ferenbach, 31 May 2023, Science Translational Medicine.