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研究人员合成抗癌化合物Moroidin

发布时间: 2023-08-10  点击次数: 373次

莫洛丁 是一种在 Dendrocnide moroides 和 Celosia argentea 植物中发现的生物活性化合物,Celosia argentea 是来自东澳大利亚雨林的荨麻科(荨麻科)的一种树。这棵树是荨麻科的一员,树上覆盖着细细的硅针,这些硅针中含有自然界最剧毒的毒素之一,一种叫做桑蚕苷的化合物。Moroidin 是一种双环八肽,其特征在于 N 端焦谷氨酸和两个侧链大环键:(i) 色氨酸吲哚第五位的 C6 和色氨酸吲哚的 β-碳之间的 C-C 键第二个位置上的亮氨酸和 (ii) 同一色氨酸-吲哚的 C2 和 C 末端组氨酸-咪唑的 N1 之间的 C-N 键。


 

 


天然毒素为治疗提供了重要的先导结构。巴西毒蛇Bothrops jararaca的毒液促进了 卡托普利(一种治疗低血压和心力衰竭的药物)的开发,而锥形蜗牛Conus magus的毒液则启发了慢性止痛药齐考诺肽。除了所提出的引起疼痛的活性之外,moroidin 和 celogentin C 还表现出对微管蛋白聚合的体外抑制活性,因此被认为是开发新的疼痛和癌症药物的先导结构。Moroidin 与细胞的细胞骨架结合,阻止细胞分裂,这使得 Moroidin 成为化疗药物的有希望的候选者。


然而,事实证明,收获足够的 桑蚕苷用于研究是很困难的。基于桑蚕苷的药物的开发受到来自植物源的桑蚕苷肽分离产量低和有机合成具有挑战性的阻碍。通过纯合成策略,用于药物开发工作的桑蚕素的规模化生产和多样化仍然很困难,没有公布的桑蚕素合成就是例证。


现在,在 4 月 19 日发表在《美国化学会杂志》上的一篇论文中,Weng 也是麻省理工学院 (MIT) 的生物学副教授,前博士后 Roland Kersten,现在是麻省理工大学的助理教授。密歇根药学院提出了第一个发表的在烟草等无害植物组织中生物合成桑蚕苷的方法,促进了对该化合物用于癌症治疗的用途的研究。


 

 


Weng 和 Kersten 之前了解到,BURP 结构域是枸杞素和其他几种植物环肽前体蛋白的一部分,可催化肽环形成中涉及的关键反应。他们发现 BURP 结构域存在于 Kerria japonica 的 Moroidins 前体蛋白中,并且似乎对于创建分子的二环结构至关重要。当铜存在时,BURP 结构域会产生环状化学反应,当研究人员在实验室中将桑蚕苷前体蛋白与氯化铜以及其他下游蛋白水解酶一起孵育时,他们能够产生桑蚕苷样肽。


该研究强调,通过挖掘大量可用的植物基因组资源来寻找 BURP 结构域前体肽,可以发现具有生物医学潜力的侧链大环植物 RiPP。RepeatFinder 应用于 Moroidin 环化酶搜索,因为它能够快速检测重复 BURP 结构域前体肽中目标 RiPP 的预定义核心肽基序。类似的重复检测算法(例如 RADAR)可用于发现具有附加核心肽检测功能的相应植物 RiPP,因为 RADAR 还可以检测已识别的桑蚕苷环化酶候选物中包含核心肽的重复序列。


Moroidins 是一类新型植物 RiPP,其遵循与先前表征的侧链大环 RiPP 类似的生物合成逻辑,其中铜依赖性自催化 BURP 结构域 KjaBURP 催化大环化。Moroidins 是通过一种新的翻译后修饰来定义的,其中 Leu-2 和 Trp-5 之间的步长酸型交联形成第一个环,色氨酸-组氨酸键产生第二个环。与所有已知类别的 BURP 结构域衍生的 RiPP 相比,moroidin 核心肽的 C 端残基不具有酪氨酸或色氨酸,而是具有组氨酸。与已知的 BURP 结构域衍生的 RiPP(例如千金藤酸、


在植物中以及可能在体外重建桑蚕苷生产的可行性为通过生成和筛选基于桑蚕苷的肽库来开发基于环肽的疗法开辟了新的机会。体外桑蚕苷生物合成的一个主要挑战是提高 BURP 结构域催化环化反应的速度和产量,因为体外 KjaBURP-[1xQLLVWRGH] 重构在 3 天后估计产量为 ∼5%。为了改善体外桑蚕苷生物合成,需要建立多核 BURP 结构域肽环化酶的多周转催化,这可能涉及通过 BURP 结构域环化酶中的特定蛋白酶去除修饰的核心肽,并且需要对BURP 域催化。


Moroidin 的抗癌特性至少部分归因于该化合物它自己的结构,使其能够与一种称为微管蛋白的蛋白质结合。 微管蛋白形成活细胞的骨骼系统,并提供细胞在准备分裂时分离染色体的方法。目前,现有的两种抗癌药物长春新碱和紫杉醇通过结合微管蛋白发挥作用。这两种化合物也源自植物(分别是马达加斯加长春花和太平洋红豆杉)。


在他们的新工作中,Weng 和 Kersten 合成了一种名为celogentin C 的 Moroidin 类似物 他们测试了其对人类肺癌细胞系的抗癌活性,发现该化合物对癌细胞有毒。他们的新研究还表明,除了微管蛋白抑制之外,该肺癌细胞系还存在潜在的新抗癌机制。


未来,研究人员希望创造出桑蚕苷的类似物进行研究,并希望创造出用于癌症治疗的最佳版本。“我们希望生成一个类蚕蛹素肽库,"翁说。“我们已经针对lyciumins完成了这项工作,并且由于最初的moroidins是抗微管蛋白分子,我们可以使用该系统找到一种改进的版本,它可以与微管蛋白结合得更紧密,并且包含其他药理学特性,使其适合用作治疗药物。