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化合物可抑制小鼠海马兴奋性和癫痫发作倾向

发布时间: 2023-08-10  点击次数: 156次

 

癫痫发作,非正式地称为癫痫发作,是由于大脑中异常过度或同步神经元活动引起的一段症状。癫痫发作是 癫痫的表现 是一种常见的动力障碍,在神经系统疾病中仅次于中风。癫痫发作是神经元过度放电的短暂发作,导致经历者或观察者可以辨别的事件。术语“癫痫发作"通常与“惊厥"互换使用。在抽搐期间,人会出现无法控制的快速且有节奏的颤抖,肌肉反复收缩和放松。癫痫发作有许多不同类型。有些症状轻微,没有摇晃。癫痫发作是由主要起源于皮质的异常脑电活动引起的。癫痫最严重的方面之一是癫痫发作看似不可预测的性质。如果癫痫发作无法控制,患者在家庭、社会、教育和职业活动。颞叶癫痫 (TLE) 是成人局灶性癫痫最常见的形式,占癫痫患者的 60%。


 

 


通常,脑电活动是不同步的。在癫痫发作时,由于大脑内部的问题,一组神经元开始以异常、过度和同步的方式放电。这导致称为阵发性去极化转变的去极化波。四十一个离子通道基因和超过 1,600 个离子通道突变与癫痫发作的发生有关。这些离子通道突变往往会赋予神经元去极化的静息状态,从而导致病理性过度兴奋。在癫痫神经元过度兴奋中同样重要的是抑制性 GABA 能神经元活性的降低,这种效应称为去抑制。去抑制可能是由于抑制性神经元丢失、神经元损伤区域中抑制性神经元的轴突萌芽失调引起的,


对于70%的癫痫患者来说,药物可以控制癫痫发作。然而,它们无法治愈癫痫,大多数人需要继续服用药物。如果药物治疗无效,医生可能会建议手术或迷走神经刺激。关于癫痫的病因、治疗和潜在治愈方法的数十种其他研究正在进行中。


研究人员研究颞叶癫痫发作(最常见的癫痫类型),发现了一种可以减少海马体癫痫发作的化合物,海马体是许多此类癫痫发作的大脑区域。这种名为 TC-2153 的化合物可以减轻小鼠癫痫发作的严重程度。


新的证据表明 纹状体富含蛋白酪氨酸磷酸酶 (STEP)可能是癫痫治疗的分子靶点。在脆性 X 综合征 (FXS) 小鼠模型中,STEP 基因 PTPN5 的缺失会导致对毛果芸香碱诱导的癫痫发作的抵抗,并减少听源性癫痫发作。癫痫发作倾向的降低令人费解,因为 STEP 的丧失预计会通过增强兴奋性突触强度来增加癫痫发作的易感性。STEP 的基因缺失可能会对其他相关基因和/或通路产生补偿作用,从而使描述 STEP 在癫痫易感性中的作用变得复杂。因此,来自伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员测试了 STEP 的急性药理抑制会增加癫痫发作倾向的假设。该研究结果发表在《癫痫》杂志上。


TC-2153 (8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫平-6-胺盐酸盐)是一种选择性STEP抑制剂,可与STEP46和STEP61中特征催化结构域附近的半胱氨酸残基形成可逆共价键。过去的研究表明,尽管半数最大抑制浓度 (IC50) (24.6 nM) 较低,但需要较高浓度的 TC-2153 来增加原代皮质神经元培养物中 STEP61 底物的 Tyr 磷酸化 (1–10 μM),并且体内皮质(10 mg/kg)并逆转阿尔茨海默病(AD)3xTg-AD小鼠模型中的认知缺陷,在该模型中,这些小鼠表现出海马过度活跃和自发性癫痫发作。


 

TC-2153的结构

 


“我们发现 TC-2153 通过降低海马神经元的活动最终降低小鼠癫痫发作的严重程度,"伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校博士研究生 Jennifer Walters 说,她与伊利诺伊大学分子和综合生理学教授 Hee 一起领导了这项研究。郑重. 在这项研究中,我们发现 TC-2153 会抑制 C57BL/6J 雄性和雌性小鼠的海马活动并发挥抗惊厥活性,以对抗单次全身注射红藻氨酸 (KA),从而诱导海马产生癫痫持续状态 (SE)。此外,TC-2153 降低海马神经元的动作电位 (AP) 放电率、电压骤降和超极化诱导电流 (Ih),


在雄性和雌性小鼠中,TC-2153 治疗均降低了海马的兴奋性和 KA 诱发的癫痫发作的严重程度,癫痫发作主要来自海马(KA 亚型谷氨酸受体高度表达),特别是与其他大脑区域相比,在 CA3 区域,包括杏仁核、纹状体和皮质。因此,TC-2153 的大部分抗癫痫作用可能是由海马中的 STEP61 抑制介导的,尽管研究人员不能排除在其他大脑区域抑制 STEP46 和 STEP61 的可能贡献。


研究人员还建议,未来的研究应评估 TC-2153 在两性中的吸收、分布、代谢和排泄特性,并使用性腺切除术与激素替代疗法相结合,以确认 TC-2153 是否通过改变药物代谢动力学来降低 KA 诱导的癫痫发作严重程度。 TC-2153 或抑制雌激素或睾酮的促惊厥作用,和/或增强黄体酮的抗惊厥作用。使用无效或因性别而异的抗癫痫药物存在临床挑战,迫切需要新的治疗靶点。


更多关于 TC-2153

8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫杂平-6-胺盐酸盐(称为 TC-2153)与 STEP 中的催化半胱氨酸形成可逆共价键。该化合物首先在新西伯利亚有机化学研究所(俄罗斯新西伯利亚)合成,并由 Kulikov 及其同事设计为抗抑郁药。据报道,TC-2153 的短暂治疗可有效逆转阿尔茨海默病转基因小鼠模型(3xTg-AD 小鼠)的认知和记忆缺陷,但不会影响这些动物的 Aβ 和 tau 脑病理学。这些结果表明 STEP 是阿尔茨海默病药物发现的潜在目标。TC-2153 可以作为潜在的硫化氢供体,从而显着影响氧化还原稳态。