疾病相关突变

镰状细胞性贫血是一种遗传性疾病，其特征是红细胞畸形且向全身输送氧气的能力降低。

血红蛋白是红细胞中的蛋白质，负责将氧气输送到我们的全身。正常情况下，血红蛋白以四聚体形式存在；四种血红蛋白相互作用以执行其携氧功能（图 3）。在镰状细胞性贫血中，血红蛋白的突变导致其与其他血红蛋白四聚体聚集在一起（Nishio et al., 1983）。

事实上，这些聚集物生长得太久，以至于扰乱了细胞膜，从而导致红细胞的镰状细胞形状变形。镰状细胞具有粘性，会减慢血液流动，并且很容易破裂并死亡。这种突变还降低了血红蛋白在分子水平上结合和运输氧气的能力。

血流量减少、活红细胞数量减少以及血红蛋白携带氧气的能力降低，导致镰状细胞性贫血的贫血症状。

图 .野生型血红蛋白形成四聚体（左和中）。突变导致血红蛋白四聚体聚集，导致镰状细胞性贫血。

其他引起疾病的蛋白质突变包括以下例子。肌营养不良蛋白、亨廷顿蛋白、β淀粉样蛋白和朊病毒蛋白的突变分别导致这些蛋白质在杜氏肌营养不良症、亨廷顿病、阿尔茨海默病和疯牛病中聚集。CFTR 突变使该蛋白的功能失活，导致囊性纤维化。BCR 和 ABL 蛋白异常融合成单一蛋白 BCR-ABL，使该蛋白过度激活，导致慢性粒细胞白血病。雄激素受体的突变导致其过度表达并导致前列腺癌。相反，破坏 BRCA2 稳定性的突变会导致乳腺癌。

遗传学研究经常指出哪些基因和蛋白质在特定疾病中发生了突变。然而，正如这些例子所表明的，疾病可能是由关键蛋白质的许多问题引起的——过度表达或表达不足、蛋白质功能过度激活或失活，或者异常聚集。

这就是为什么纯化突变体形式并将其与野生型蛋白质进行比较可以帮助揭示突变如何影响蛋白质，以及可以采取哪些措施来修复有害影响。