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HER2:化疗和双抗体疗法导致生存结果显著改善

发布时间: 2023-07-14  点击次数: 272次

 

病理学、分子生物学和药物开发的创新已经使HER2阳性乳腺癌(BC)这一具有侵袭性的亚型成为一种具有令人印象深刻的结果的亚型。HER2的扩增或过表达与BC中极低的存活率相关的发现最终导致了针对HER2的单克隆抗体(mAb)曲妥珠单抗的开发。


到目前为止,三阴性和HER2过表达疾病被广泛认为是非常具有侵袭性的BC组织学,预后不良。晚期BC被认为是不可治愈的,治疗纯粹是姑息性的。然而,新的和新颖的治疗策略已经导致生存结果的显著改善。目前,HER2的存活率超过90%+用化疗和双抗体疗法治疗早期乳腺癌(EBC)。超过一半的转移性HER2患者被重新诊断,这进一步证明了大多数患有早期疾病的患者被治愈。


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图1  HER2作为乳腺癌生物标志物和治疗靶点的研究进展


HER2靶向耐药的机制

对抗HER2治疗的耐药性可能通过多种机制产生,其中一些机制似乎是不同药物共有的。曲妥珠单抗治疗失败的一个常见原因是对HER受体家族的不完整抑制,这可以通过双重HER2靶向治疗或具有有效载荷的ADC来克服,即使HER2表达较低也具有活性。


HER2靶向耐药的选择机制

图2描述了HER2靶向耐药的选择机制。a导致下游信号通路激活的HER受体家族的突变和/或改变。(1)突变HER2导致P13K-AKT和RAS-MAPK通路激活。(2)同现突变HER2和HER3导致PI3K-AKT通路激活。b过表达p95的细胞中HER2胞外结构域的缺失HER2受体。由于粘蛋白4 (MUC4)和CD44聚合透明质酸复合物的过度表达,掩盖了HER2上的曲妥珠单抗结合位点。p95HER2过度表达。(4) MUC4过度表达和CD44聚合透明质酸复合物。c代偿途径的激活。(HER2突变促进MEK-ERK信号传导,激活CDK2激酶。(6)PIK3CA突变导致P13K–AKT通路激活。(7)细胞周期蛋白D1基因过度表达导致对抗HER2治疗的抗性。d肿瘤中HER2受体的异源表达导致对HER2靶向治疗的敏感性降低,这些治疗依赖于HER2的过表达。


其他潜在的耐药机制

最近已经阐明了抗HER2治疗抗性的几种其他机制。一项模拟HER2耐药性的研究+pik 3c a-突变体BC使用两种患者来源的异种移植物,一种对紫杉醇和T-DM1有抗性,另一种对T-DM1和pertuzumab不敏感,证明肺泡上皮细胞和成纤维网状细胞以及淋巴管内皮透明质酸受体1阳性(Lyve1+)巨噬细胞可能是治疗抗性的假定驱动因素。这些有趣的发现需要进一步的研究来比较抗HER2治疗试验的转录组和外显子组数据。


在一项研究中,发现三种新标记RAC1、CDK12和VTCN1与对拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼的反应相关,该研究使用115-癌细胞系组来比较TKI抗增殖作用,以鉴定TKI反应的新标记和/或抗性标记.


HER2阳性BC的新疗法

癌症不断变化的面貌及其逃避现有疗法的能力强调了基于现有和/或新平台持续开发治疗方法以及发现耐药肿瘤中新的弱点的需要。已经研究了靶向选择性HER2结构域或其他HER家族成员的抗体,目的是实现更完整的HER2阻断并抑制对下游信号通路的影响。携带不同有效载荷以避免对现有疗法的交叉耐药性的新型ADC或抵消脱靶毒性的新型接头也在积极开发中。


HER2–her 3二聚化的破坏对于her 2驱动的信号传导是重要的,并且被pertuzumab有效地靶向。


ADC已经成功地将细胞毒素和HER2抗体的抗肿瘤特性结合到一个单一的药理学实体中,该实体具有比其各部分的总和更大的功效


鉴于T-DM1和T-DXd的成功,现在有十几种HER2靶向ADC正在临床开发中,目的是提高治疗指数和疗效。这些ADC在细胞毒性有效载荷、DAR、接头或靶向HER2表位方面不同于已批准的药物。


多项评估地西他单抗韦多汀的临床试验正在实体瘤中进行,包括MBC和胃癌。迪西他单抗vedotin已经获得中国监管机构批准用于治疗HER2阳性胃癌和尿路上皮癌。


DZD1516被设计为口服、可逆和选择性HER2激酶,具有完整的血脑屏障通透性。它证明了异种移植小鼠模型中的肿瘤退化,包括皮下、脑转移和软脑膜转移模型。


抗体生物学和工程学的进步已经导致了双特异性抗体的发展,所述双特异性抗体包含针对两种独立抗原的两个结合位点,或者相反,可以靶向同一抗原上的两个独立表位


利用免疫系统

针对HER2阳性MBC的免疫策略

图3 针对HER2阳性MBC的免疫策略


a, 免疫刺激抗体偶联物(ISAC)。(1) ISAC结合同源肿瘤相关抗原(TAA)。(2)髓样抗原呈递细胞(APC)对肿瘤细胞的Fc受体依赖性吞噬作用。(3) Toll样受体(TLR)介导的骨髓细胞的活化导致趋化因子和/或细胞因子分泌和增强的抗原呈递。(4)通过骨髓细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)-肿瘤肽的表达和活化T细胞的扩增来引发T细胞。(5)趋化因子吸引免疫效应细胞。髓样APC吞噬作用增强。活化的T细胞迁移至肿瘤并杀死肿瘤细胞。b,嵌合抗原受体–巨噬细胞(CAR-M)。(1)CAR-M靶向表达抗原的肿瘤细胞导致其活化。(2)CAR-M对肿瘤细胞的吞噬作用。(3) CAR-M激活肿瘤微环境(TME)并引发T细胞。(4)致敏的T细胞诱导抗肿瘤免疫反应。c辐射加检查点抑制剂。(1)暴露于辐射导致肿瘤细胞释放趋化因子。(2)由趋化因子吸引的表达CXC趋化因子受体6型(CXCR6)的T细胞向肿瘤的迁移。(3)加入抗CTLA4抗体有助于中和CTLA4介导的T细胞活化抑制。活化的T细胞导致肿瘤细胞溶解。d,(1) HER2工程化的毒素体(ETB)结合HER2受体,随后是(2)强制内化,(3)细胞内自我路由和(4)核糖体失活。


BC中免疫治疗的低活性归因于化疗后的免疫抑制TME,可能是由于转移性肿瘤上MHC类分子的丢失导致靶向BC特异性抗原的T细胞库克隆的恢复减少或延迟。新的双特异性抗体(BsAb)形式可以通过同时结合肿瘤特异性抗原和免疫细胞导致肿瘤细胞死亡来克服这一障碍。


HER2 2–CD3双特异性抗体的结构和作用机制。

图4 HER2 2–CD3双特异性抗体的结构和作用机制。


a|HER2–CD3双特异性抗体的结构,采用“孔中结"技术。b|HER2–CD3双特异性抗体的作用机制。步骤1:HER2–CD3双特异性抗体与肿瘤细胞上的her 2和T细胞上的CD3的结合。步骤2:T细胞的活化导致细胞因子(TNF和干扰素-γ (IFNγ))的释放。步骤3:肿瘤细胞溶解。


尽管癌症疫苗本身具有良好的耐受性,并在选定的患者中诱导免疫原性和长期存活,但尚未在随机II期或III期试验中证明其有效性。