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以微生物群为重点的健康和疾病策略

发布时间: 2023-07-24  点击次数: 251次

 

人体内有大量的细菌和其他微生物,它们统称为微生物群或微生物群,它们对我们的健康有重要的功能,包括我们的消化系统和免疫系统。最近的创新带来了更好的测序技术和生物信息学,导致人类微生物组研究尤其是肠道研究的显着增加。


然而,只有少数微生物被确定直接启动肿瘤发生或扭曲免疫系统以产生肿瘤许可环境。在过去的二十年中,对人类微生物群及其在个体内和个体间的功能的研究揭示了以微生物群为重点的健康和疾病策略。


胃肠道器官细菌相关肿瘤发生机制

图1:胃肠道器官细菌相关肿瘤发生机制。a|幽门螺杆菌通过HopQ与胃上皮细胞结合,并参与特异性细胞癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6)。其毒力因子细胞毒素相关基因A (CagA)由cag- IV型分泌系统(cag-T4SS)产生,可调节Wnt -β-catenin通路,调控细胞增殖和凋亡。在转运到细胞核后,β-catenin被T细胞因子/淋巴细胞增强因子家族(TCF/LEF)转录因子募集,调控大量靶基因的表达. b|Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)及其相关的金属蛋白酶毒素Bacteroides fragilis毒素(BFT)破坏肠细胞紧密连接并导致E-cadherin的分裂,触发信号级联诱导MYC表达和细胞持续增殖。ETBF脂多糖(LPS)还通过toll样受体4 (TLR4)信号传导和JmjC结构域组蛋白去甲基化酶2B (JMJD2B)的表达增加编码一些干性转录因子的基因的表达,如性别决定区Y-Box 2 (SOX2)和Nanog同源盒(Nanog)。c|艰难梭菌毒力因子TcdB激活Wnt - β连环蛋白信号。其机制尚不是全部清楚(虚线箭头)。通过其糖基转移酶结构域,TcdB还通过NADPH氧化酶(NOX)复合物的组装和激活诱导坏死,导致细胞内产生高水平的活性氧(ROS)。d| pks+大肠杆菌产生基因毒素大肠杆菌蛋白,其诱导链间交联和双链DNA断裂,从而产生特异性和其自己的突变特征.


胰腺和肺部细菌相关的肿瘤发生

图2 |胰腺和肺部细菌相关的肿瘤发生。虽然以前被认为是无菌的,但最近的研究支持了微生物群在胰腺癌和肺癌中的作用。a|在胰腺导管腺癌(PDAC)中,与健康个体相比,肿瘤的发展与口腔生态失调有关,牙龈卟啉单胞菌的丰度增加,而链球菌的丰度减少。短期生存患者胰腺肿瘤微生物组的组成(富含梭状芽孢杆菌和拟杆菌)与肿瘤内髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Treg细胞;CD4+ FOXP3+ T细胞),以及细胞毒性CD8+ T细胞的减少。b|在非小细胞肺癌(NSCLC)中,肺炎衣原体及其属(普雷沃氏菌、链球菌和细络菌)等特定菌种的富集可导致磷酸肌肽3激酶(PI3K) -磷酸肌肽依赖蛋白激酶1 (PDPK1;也称为PDK1) -AKT信号。肺微生物群配体可以提高骨髓细胞的白细胞介素-1β (IL-1β)和IL-23水平,激活和扩增肺常驻T辅助17细胞(TH17细胞)和γδ T细胞,从而驱动炎症并进一步促进肿瘤生长。


乳腺癌和前列腺癌的微生物群肿瘤相关特征

图3 |乳腺癌和前列腺癌的微生物群肿瘤相关特征。性激素(雄激素、雌激素和孕激素)是胆固醇的衍生物,由生殖腺和肾上腺皮质通过一系列酶促反应合成。性激素的代谢会受到肠道菌群的影响。a|在乳腺癌临床前模型中,核梭杆菌可以定植肿瘤,增强肿瘤发生并减少T细胞浸润。短链脂肪酸(SCFAs)和石胆酸(LCA)是微生物来源的肠道代谢物,在组织样本中下调。baiH是一种细菌基因,它编码从原胆汁酸如鹅去氧胆酸(CA)中产生LCA的关键酶。LCA通过TGR5诱导乳腺癌细胞氧化磷酸化(OXPHOS),抑制上皮细胞向间充质细胞(EMT)转化,增强抗肿瘤免疫。b|在前列腺癌中,临床前模型和接受雄激素剥夺治疗(ADT)后复发的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中都富含Ruminococcus spp。Ruminococcus spp 从孕烯醇酮合成脱氢表雄酮(DHEA),导致血液中睾酮水平升高。在前列腺癌小鼠模型中,给予瘤状球菌可促进肿瘤生长。不同的肠道微生物群成员,如嗜粘液Akkermansia muciniphila,在前列腺癌患者中丰度较低,但在ADT上富集,并可能通过促进免疫细胞浸润肿瘤来促进ADT的抗肿瘤作用。


微生物群在肿瘤发生中的作用在过去二十年中引起了相当大的关注,但该领域仍然充满了相关的观察和关联,其数量远远超过该领域的机制研究。临床前模型更忠实地概括了人类癌症遗传学和人类微生物组,现在有了人源化非生物小鼠模型的进展。然而,在这些研究中,人类饮食和环境暴露仍然是未被充分探索的变量。不仅研究模型面临挑战,而且微生物组研究患者材料的收集也面临挑战,特别是对于微生物量低的肿瘤。收集外科肿瘤标本并保存它们所需的时间可能导致特定细菌的损失,例如专性厌氧菌在氧气存在下死亡。此外,当组织被冷冻或包埋在石蜡中时,它可能会被环境、非肿瘤特异性微生物污染。这一点,以及错误识别微生物读数和夸大微生物读数,都是微生物组科学家面临的重大问题。开发方法来解决这些问题,从样品中分类真实与虚假的微生物信号仍然是该领域的一个挑战。


然而,该领域仍有许多有待发现的地方。随着微生物实体和微生物衍生小分子检测方法的改进,微生物组科学在癌症的预防、检测、诊断和治疗方面具有巨大的潜力。