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选择脂质时应考虑哪些问题?

发布时间: 2023-10-25  点击次数: 164次

A. 相变温度

相变温度定义为诱导脂质物理状态从有序凝胶相转变为无序液晶相(其中烃链随机取向)所需的温度和液体。1有几个因素直接影响相变温度,包括烃长度、不饱和度、电荷和头基种类。

在开发新产品、程序或方法时,控制脂质的转变温度可能很有用。选择脂质囊泡始终处于凝胶相的高转变脂质将提供无泄漏的包装系统。或者,当脂质经过其相变温度并且囊泡变得渗漏时,具有在系统的起始温度和结束温度之间的转变温度的脂质将提供释放包装材料的手段。此外,人们还应该考虑脂质的转变温度如何影响加工步骤。当需要过滤时使用高过渡脂质可能会带来一些技术问题。

B、稳定性

含有脂质的药品的长期稳定性或保质期可能会受到制剂中使用的脂质种类的显着影响。一般来说,化合物越不饱和,产品越容易被氧化,因此产品的保质期越短。来自生物来源(例如鸡蛋、牛或大豆)的脂质通常含有显着水平的多不饱和脂肪酸,因此本质上不如其合成对应物稳定。虽然饱和脂质在氧化方面具有最大的稳定性,但它们也具有更高的转变温度,因此在配制中存在其他困难。如果需要不饱和度,则保持不饱和度尽可能低。在大多数情况下,含有油酸(18:1,cisD9)的化合物足以满足不饱和度的需要,并且由于它们是单不饱和的,因此含油酰基的产品比多不饱和化合物稳定得多。

水解降解导致的稳定性问题是脂质产品的普遍问题。药品的水性制剂往往不太稳定,因为过量或大量水的存在会导致 3n 脂质制剂快速水解降解。3,4,5这种水解取决于多种因素,包括 pH、3温度、3,5缓冲剂种类、5离子强度、酰基链长度和头基、4以及聚集状态。4有关这些因素的讨论摘要可在其他地方找到。6其他人已经表明,这种水解的原因可能是由于水渗透到膜中。Simon 和 McIntosh 7报告了通过 X 射线衍射和比电容测量确定的 PE 和 PE:胆固醇膜中的水渗透深度。在PE膜中,水渗透至较深的羰基附近,而在含有胆固醇的PE膜中,水仅渗透至甘油主链。这表明胆固醇可以在稳定脂质膜水解方面发挥作用。

稳定膜多年来一直是研究的主题。这项研究的大部分目的是稳定干粉形式的完整脂质体,以便它们在重构时保留其捕获的内部内容物。最近,已经使用碳水化合物来稳定脂质制剂。8,9碳水化合物对脂膜具有稳定作用的可能原因是碳水化合物可以插入膜/水界面附近的头基区域并置换该区域的水。在干脂质制剂中,这将有助于维持“水合"脂质膜并保持脂质体结构完整。如果这是真的,那么按理说,在水环境中,碳水化合物仍然可以进入该区域并取代水。这往往会稳定膜以使其免受本体水相的水解。

C、充电

许多生物膜的表面带有净负电荷。电荷通常是由膜中存在的阴离子磷脂物质赋予的。主要的天然阴离子磷脂是磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂。一些细菌系统还含有磷脂酰甘油。电荷可以为膜提供特殊功能。凝血级联的几个步骤需要脂质膜。血小板表面蛋白质聚集体的组装需要带负电的表面。对于凝血酶原向凝血酶的转化,不仅需要负表面,而且要求有些特定,仅限于磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酸(PA)。10凝血蛋白与含有磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇的带负电表面紧密结合,就像与 PS 或 PA 膜一样紧密结合,但其活性仅为 PS 或 PA 膜的一小部分。因此,在一些系统中,不仅必须满足电荷要求,还必须满足特定物种的系统特异性。

D. 脂质混合物

在许多情况下,单一脂质种类不能产生特定系统所需的确切物理特性,或者不能充分模仿其打算替代或复制的自然系统。对于这些问题,考虑由两种或多种单独的脂质种类组成的复杂脂质混合物,该组合物旨在产生或再现特定的电荷比、不饱和比、相变温度或生物功能。为了再现天然脑组织提取物的功能,合成脂质(二油酰酰基组合物)的比例为 5:3:2(重量%)、PE:PS:PC 的混合物已被发现是令人满意的。11这代表了大多数脑组织的一般磷脂组成。此外,许多过去含有粗脑提取物的市售凝血试剂正在被合成脂质混合物取代。该替代系统的优点是由于生物提取物中不含多不饱和脂肪酸而提高了稳定性,以及合成混合物的可重复性。混合多种脂质种类在样品制备中不需要太多额外的工作。如果脂质混合物的数量足够,脂质供应商很多时候会根据用户的规格进行预混合并提供即用型产品。

E、胆固醇

胆固醇是生物系统中广泛存在的一种膜成分,具有调节膜流动性、弹性和渗透性的特别目的。胆固醇在模型膜中的作用大致相同。不幸的是,胆固醇在用于人类药物时会出现某些问题。适合临床应用的高纯度来源尚未广泛获得。大多数市售胆固醇均来自鸡蛋或羊毛脂(源自羊)。由于潜在的病毒污染,这些动物来源可能不适合人类药物。此外,胆固醇很容易被氧化,从而给基于脂质的药物产品带来稳定性问题。12其中一些氧化副产物在生物系统中往往具有相当大的毒性。在浓缩物中发现氧化产物25-羟基胆固醇、7-酮胆固醇、7a-和7b-羟基胆固醇、胆甾烷-3b,5a,6b-三醇以及5-和7-氢过氧化物,具有引起主动脉平滑肌收缩的活性。肌肉细胞死亡。13这表明,由于可能存在大量氧化甾醇,涉及用在不利条件下(室温、暴露在空气中)储存的含有胆固醇的饮食喂养实验动物的动脉粥样硬化研究结果可能不明确。

F. 来源

磷脂有两种基本来源:合成的和组织来源的。组织来源的脂质通常是鸡蛋来源的或牛来源的。对于临床应用,由于稳定性问题以及病毒或蛋白质污染的可能性,这些来源都不适合。美国食品和药物管理局发出一封信,限制用于分离药品的牛组织来源,仅限于经认证不含牛海绵状脑病 (BSE) 的国家和动物。美国的牛未经过无疯牛病认证,不能用于分离药品。目前鸡蛋来源不受限制,但药品可能需要额外的病毒污染检测。无论监管问题如何,动物源性产品并不比合成脂质具有任何优势。由于多不饱和脂肪酸,它们本质上不太稳定,并且在大多数情况下,合成对应物的成本与组织衍生产品相同或更低。

不同来源的合成脂质也不一定相同。合成脂质可由植物或动物来源的甘油或甘油-3-磷酸胆碱 (GPC) 制备。后者有时被称为半合成脂质,因为分子的一部分源自天然来源。衍生自甘油的脂质需要合成制备手性中心,这可能导致最终产品中存在立体化学杂质。使用从动物来源获得的 GPC 制备的脂质可能会遭受与上述相同的病毒和蛋白质污染问题。GPC 的典型植物来源是大豆卵磷脂。